5 Jenis Produk yang Dapat Melalui Uji Toksisitas Kronis untuk Evaluasi Keamanan

Keamanan suatu produk tidak selalu cukup dievaluasi hanya berdasarkan efek yang muncul setelah satu kali paparan. Beberapa bahan dapat digunakan atau terpapar secara berulang dalam jangka panjang sehingga efek toksik tertentu mungkin baru terlihat setelah periode paparan yang lebih lama.

Dalam kondisi tersebut, uji toksisitas kronis dapat menjadi salah satu pendekatan untuk mengevaluasi potensi efek suatu bahan akibat paparan berulang dalam jangka panjang. Menurut OECD Test Guideline 452, studi toksisitas kronis bertujuan mengkarakterisasi profil toksisitas suatu zat pada spesies mamalia setelah paparan berulang dan berkepanjangan.

Pedoman tersebut terutama berfokus pada rodensia dengan periode paparan sekitar 12 bulan. Parameter yang dapat dievaluasi mencakup observasi klinis, hematologi, kimia klinis, urinalisis, pemeriksaan organ, hingga histopatologi.

Namun, tidak semua produk harus menjalani uji toksisitas kronis. Kebutuhannya perlu ditentukan berdasarkan jenis bahan, tujuan penggunaan, rute dan durasi paparan, data toksikologi yang telah tersedia, serta persyaratan regulasi yang berlaku.

Lalu, produk atau bahan apa saja yang dapat menjadi objek evaluasi toksisitas jangka panjang?

Daftar Isi:

• Pestisida
• Bahan atau Produk Farmasi
• Bahan Tambahan Pangan dan Senyawa Terkait Pangan
• Bahan Kimia Industri
• Bahan Baku atau Senyawa dalam Produk Konsumen
• Apa yang Diamati dalam Uji Toksisitas Kronis?
• Uji Toksisitas Kronis Berapa Lama?
• Mengapa Paparan Jangka Panjang Perlu Dievaluasi?
• Apakah Semua Produk Memerlukan Uji Toksisitas Kronis?

Pestisida

Pestisida merupakan salah satu kelompok produk yang dapat memerlukan evaluasi toksikologi secara komprehensif. Produk ini mencakup berbagai kategori, seperti:

• insektisida;
• herbisida;
• fungisida;
• rodentisida; dan
• jenis pestisida lainnya.

Dalam penggunaan tertentu, bahan aktif pestisida dapat menimbulkan potensi paparan berulang, baik pada pekerja yang menangani produk maupun melalui jalur paparan lainnya. Karena itu, evaluasi keamanan tidak hanya dapat mempertimbangkan efek akut, tetapi juga potensi dampak dari paparan berulang.

Uji toksisitas kronis dapat membantu menghasilkan data mengenai respons biologis selama paparan berkepanjangan. Parameter yang diamati dapat meliputi perubahan berat badan, kondisi klinis, hematologi, kimia darah, fungsi organ, serta perubahan histopatologi.

Literatur toksikologi menunjukkan bahwa studi paparan berulang telah lama digunakan dalam evaluasi pestisida dan berbagai bahan kimia lainnya. OECD juga memberikan panduan khusus mengenai analisis dan interpretasi studi repeat-dose toxicity pada pestisida dan senyawa kimia.

Data tersebut dapat menjadi bagian dari evaluasi risiko yang lebih luas sesuai dengan tujuan dan persyaratan regulasi produk.

Baca Juga:
Kenali 2 Jenis Pengujian Toksisitas: Akut vs Kronis Mana yang Digunakan untuk Evaluasi Keamanan Produk?

Bahan atau Produk Farmasi

Produk farmasi merupakan kelompok berikutnya yang dapat membutuhkan evaluasi terhadap efek penggunaan jangka panjang. Obat untuk kondisi tertentu dapat digunakan selama berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun.

Karena itu, pengembangan produk farmasi perlu mempertimbangkan kemungkinan efek yang muncul akibat paparan berulang. Dalam konteks ini, studi toksisitas jangka panjang dapat membantu mengevaluasi:

• organ target potensial;
• hubungan antara dosis dan respons;
• perubahan parameter hematologi;
• perubahan biokimia;
• perubahan jaringan atau organ; serta
• reversibilitas atau persistensi efek tertentu apabila desain studi memungkinkan.

Namun, durasi dan desain studi untuk produk farmasi tidak dapat disamaratakan. Jenis molekul, indikasi, durasi penggunaan klinis, karakteristik farmakokinetik, data penelitian sebelumnya, serta pedoman regulasi dapat menentukan kebutuhan studi.

Kajian terhadap produk farmasi berbasis bioteknologi, misalnya, menunjukkan bahwa studi toksisitas berulang selama enam bulan telah digunakan dalam konteks regulatori tertentu untuk produk yang ditujukan bagi penggunaan kronis. Dengan demikian, uji toksisitas kronis merupakan bagian dari strategi evaluasi keamanan yang harus dirancang berdasarkan karakteristik kandidat produk, bukan prosedur yang diterapkan secara identik pada semua obat.

Bahan Tambahan Pangan dan Senyawa Terkait Pangan

Bahan tambahan pangan dapat dikonsumsi secara berulang dalam jangka panjang sehingga evaluasi paparan menjadi aspek penting dalam penilaian keamanannya. Kelompok ini dapat mencakup bahan tertentu yang digunakan sebagai:

• pewarna;
• pemanis;
• pengawet;
• pengemulsi;
• penstabil; atau
• bahan tambahan dengan fungsi teknologi lainnya.

Selain bahan tambahan, evaluasi toksikologi juga dapat relevan terhadap kontaminan maupun konstituen pangan tertentu. Penelitian yang membandingkan studi subkronis dan kronis pada bahan tambahan pangan, kontaminan pangan, dan konstituen alami menunjukkan bahwa data paparan jangka panjang dapat digunakan untuk menentukan point of departure seperti NOAEL atau LOAEL dalam proses penilaian risiko.

Dalam uji toksisitas kronis, paparan berulang dapat membantu mengidentifikasi apakah efek tertentu muncul atau berkembang selama periode yang lebih panjang. Namun, kebutuhan studi tetap harus mempertimbangkan data yang sudah tersedia.

Apabila informasi toksikologi yang memadai telah tersedia dari metode lain, kebutuhan studi tambahan perlu dievaluasi secara ilmiah dan sesuai regulasi.

Bahan Kimia Industri

Berbagai bahan kimia industri juga dapat menjadi objek evaluasi toksisitas jangka panjang, khususnya ketika terdapat potensi paparan berulang. Paparan dapat terjadi melalui proses produksi, penggunaan bahan, lingkungan kerja, atau penggunaan produk turunannya.

Contohnya dapat mencakup senyawa tertentu yang digunakan dalam:

• bahan baku industri;
• pelarut;
• bahan pelapis;
• material manufaktur;
• bahan kimia khusus; atau
• produk kimia lainnya.

Rute paparan menjadi faktor penting dalam menentukan desain pengujian. OECD TG 452 menyebutkan bahwa paparan dalam studi toksisitas kronis dapat disesuaikan dengan rute yang relevan, termasuk oral, dermal, atau inhalasi.

Frekuensi paparan dan desain studi juga perlu mempertimbangkan profil toksikokinetik bahan yang diuji. Melalui uji toksisitas kronis, peneliti dapat mengevaluasi pola perubahan biologis yang mungkin tidak terlihat pada pengujian dengan durasi lebih pendek.

Informasi tersebut kemudian dapat digunakan bersama data lain dalam proses identifikasi bahaya dan penilaian risiko.

Bahan Baku atau Senyawa dalam Produk Konsumen

Kategori terakhir mencakup bahan atau senyawa tertentu yang digunakan dalam berbagai produk konsumen. Hal yang perlu ditekankan adalah bahwa bukan berarti setiap produk konsumen harus diuji secara kronis sebagai produk jadi.

Pendekatan toksikologi sering kali berfokus pada bahan atau senyawa yang relevan berdasarkan karakteristik bahaya dan skenario paparannya. National Research Council telah membahas luasnya kebutuhan evaluasi toksikologi terhadap bahan kimia yang digunakan dalam pestisida, kosmetik, obat, pangan, serta berbagai produk komersial.

Banyaknya senyawa yang digunakan membuat strategi prioritas pengujian menjadi penting. Karena itu, sebelum menentukan kebutuhan uji toksisitas kronis, beberapa pertanyaan perlu dijawab:

• Apakah terdapat potensi paparan berulang?
• Berapa lama paparan dapat berlangsung?
• Bagaimana rute paparannya?
• Berapa tingkat paparan yang diperkirakan?
• Apakah data toksikologi sebelumnya sudah tersedia?
• Apakah terdapat organ atau efek tertentu yang menjadi perhatian?
• Apa persyaratan regulasi untuk bahan atau produk tersebut?

Pendekatan ini membantu memastikan bahwa pengujian dilakukan berdasarkan kebutuhan ilmiah dan bukan sekadar sebagai prosedur rutin.

Apa yang Diamati dalam Uji Toksisitas Kronis?

Pengujian toksisitas jangka panjang tidak hanya melihat apakah suatu bahan menyebabkan kematian. OECD TG 452 mencakup evaluasi berbagai parameter untuk mendapatkan gambaran yang lebih komprehensif mengenai respons organisme terhadap paparan berkepanjangan. Parameter tersebut dapat mencakup:

• kondisi dan tanda klinis;
• perubahan berat badan;
• konsumsi makanan;
• pemeriksaan hematologi;
• kimia klinis;
• urinalisis;
• berat organ;
• pemeriksaan makroskopis saat nekropsi; serta
• pemeriksaan histopatologi jaringan.

Data tersebut digunakan secara bersama-sama untuk mengidentifikasi kemungkinan organ target, pola hubungan dosis-respons, dan karakteristik efek toksik. Dengan demikian, uji toksisitas kronis memberikan informasi yang berbeda dari pengujian yang hanya mengevaluasi efek setelah paparan singkat.

Uji Toksisitas Kronis Berapa Lama?

Istilah “kronis” perlu dibedakan dari akut, subakut, dan subkronis. Dalam OECD TG 452, periode paparan untuk studi toksisitas kronis pada rodensia umumnya berlangsung selama 12 bulan.

Namun, desain aktual harus mengikuti pedoman yang relevan dengan jenis bahan, tujuan studi, serta kebutuhan regulasi. Selain itu, OECD TG 453 mengatur studi gabungan toksisitas kronis dan karsinogenisitas.

Dalam pedoman tersebut, fase kronis umumnya berlangsung 12 bulan, sedangkan fase karsinogenisitas dapat berlangsung sekitar 24 bulan. Karena itu, uji toksisitas kronis dan uji karsinogenisitas bukan istilah yang sama, meskipun keduanya dapat menggunakan paparan jangka panjang dan dalam desain tertentu dapat digabungkan.

Mengapa Paparan Jangka Panjang Perlu Dievaluasi?

Durasi paparan dapat memengaruhi profil toksisitas suatu bahan. Efek yang tidak terlihat setelah satu atau beberapa kali paparan belum tentu tidak muncul setelah paparan berulang.

Dalam toksikologi, respons suatu organisme dipengaruhi oleh banyak faktor, termasuk dosis, rute paparan, frekuensi, durasi, metabolisme, serta karakteristik biologis organisme. Buku Hayes' Principles and Methods of Toxicology menempatkan dosis, variasi biologis, transformasi bahan, dan waktu sebagai prinsip penting dalam memahami efek toksik suatu zat.

Oleh karena itu, evaluasi jangka panjang dapat memberikan informasi tambahan yang penting ketika pola penggunaan atau paparan suatu bahan memang berlangsung secara berulang.

Apakah Semua Produk Memerlukan Uji Toksisitas Kronis?

Tidak, keputusan untuk melakukan uji toksisitas kronis sebaiknya didasarkan pada kebutuhan ilmiah dan regulasi. Beberapa produk mungkin cukup dievaluasi menggunakan data toksikologi yang sudah tersedia, pendekatan weight of evidence, metode in vitro, studi dengan durasi lebih pendek, atau metode lain yang telah diterima untuk tujuan tertentu.

OECD sendiri menekankan pentingnya memilih metodologi yang tepat untuk memenuhi kebutuhan data sekaligus mengurangi penggunaan hewan apabila memungkinkan dan sesuai secara ilmiah. Karena itu, sebelum melakukan studi kronis, penting untuk menentukan terlebih dahulu tujuan evaluasi, data yang sudah tersedia, endpoint yang diperlukan, dan pedoman yang berlaku.

Evaluasi Keamanan Jangka Panjang Produk melalui Uji Toksisitas

Produk atau bahan Anda berpotensi digunakan atau terpapar secara berulang dalam jangka panjang? Jangan hanya mengandalkan data paparan jangka pendek untuk memahami profil keamanannya.

Uji Toksisitas dapat memberikan data ilmiah untuk mendukung evaluasi efek suatu bahan berdasarkan desain dan parameter pengujian yang sesuai. Hubungi IML Testing & Research sekarang dan konsultasikan kebutuhan uji toksisitas kronis serta strategi pengujian yang relevan bersama tim kami!

Author & Editor: Lina

Daftar Pustaka

OECD. (2018). Test No. 452: Chronic Toxicity Studies. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4. OECD Publishing, Paris.

OECD. (2014). Guidance Document 116 on the Conduct and Design of Chronic Toxicity and Carcinogenicity Studies, Supporting Test Guidelines 451, 452 and 453. OECD Publishing.

OECD. (2018). Test No. 453: Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4.

Hayes, A. W., & Kruger, C. L. (Eds.). (2014). Hayes' Principles and Methods of Toxicology. 6th ed. CRC Press.

Hayes, A. W., & Kobets, T. (Eds.). (2024). Hayes' Principles and Methods of Toxicology. CRC Press.

Klaassen, C. D. (Ed.). Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. McGraw-Hill.

Batke, M., et al. (2020). Comparison of points of departure between subchronic and chronic toxicity studies on food additives, food contaminants and natural food constituents. Food and Chemical Toxicology, 146, 111784.

Clarke, J., et al. (2008). Duration of chronic toxicity studies for biotechnology-derived pharmaceuticals: Is 6 months still appropriate? Regulatory Toxicology and Pharmacology, 50(1), 2–22.

Rhomberg, L. R., et al. (2007). Issues in the design and interpretation of chronic toxicity and carcinogenicity studies in rodents: Approaches to dose selection. Critical Reviews in Toxicology, 37(9), 729–837.